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Associazione della combinazione di inibitori di KIT specifici per conformazione con beneficio clinico nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali refrattari

Molti sottotipi di tumore, inclusi i tumori stromali gastrointestinali ( GIST ) con mutazione del gene KIT, sono guidati da mutazioni attivanti nel dominio tirosinchinasico e possono inizialmente rispondere agli inibitori delle chinasi ma spesso recidivano a causa della crescita di subcloni eterogenei con mutazioni di resistenza.
Gli inibitori di KIT comunemente usati per trattare i GIST ( Imatinib [ Glivec ] e Sunitinib [ Sutent ] ) sono inibitori dello stato inattivo ( tipo II ).

Si è valutato se la combinazione di un inibitore di KIT di tipo II con un inibitore di KIT complementare alla conformazione e allo stato attivo ( tipo I ) sia associata a un'ampia copertura delle mutazioni e al controllo globale della malattia.

Un inibitore di tipo I altamente selettivo di KIT, Bezuclastinib ( CGT-9486; PLX9486 ), è stato testato in uno studio di fase 1b/2a in 2 parti.
La parte 1 ( aumento della dose ) ha valutato la monoterapia con Bezuclastinib nei pazienti con tumori solidi.
La parte 2e ( estensione ) ha valutato la combinazione Bezuclastinib - Sunitinib nei pazienti con GIST.
I pazienti sono stati arruolati nel periodo 2015-2019.

I partecipanti hanno ricevuto 250, 350, 500 e 1.000 mg di Bezuclastinib da solo ( parte 1 ) o 500 e 1.000 mg di Bezuclastinib insieme a 25 o 37.5 mg di Sunitinib ( parte 2e ) continuamente in cicli di dosaggio di 28 giorni fino alla progressione della malattia, sospensione del trattamento o ritiro.

Sono state valutate la farmacocinetica, la sicurezza e le risposte del tumore. Gli endpoint di efficacia clinica ( sopravvivenza libera da progressione e tasso di beneficio clinico ) sono stati integrati con il monitoraggio longitudinale delle mutazioni KIT nel DNA tumorale circolante.

In totale 39 pazienti naive a Bezuclastinib ( età media, 57 anni; 22 uomini, 56.4%; 35, 89.7%, con GIST refrattario ) sono stati arruolati nelle parti di aumento della dose ed estensione.
La dose raccomandata per la fase 2 di Bezuclastinib era di 1.000 mg al giorno. A questa dose, Bezuclastinib può essere tranquillamente combinato con 25 o 37.5 mg al giorno di Sunitinib in modo continuo.

I pazienti con GIST che hanno ricevuto Bezuclastinib a una dose di 500 mg o meno, alla dose raccomandata di fase 2 e con Sunitinib hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 1.74, 5.75 e 12.1 mesi e tassi di beneficio clinico del 14%, 50%, e 80%, rispettivamente.

In questo studio clinico non-randomizzato di fase 1b/2a, gli inibitori di KIT di tipo I e II Bezuclastinib e Sunitinib sono stati co-somministrati in modo sicuro alla dose raccomandata di entrambi i singoli agenti nei pazienti con GIST refrattario.
I risultati hanno indicato che il co-targeting di due stati conformazionali complementari della stessa chinasi era associato a un beneficio clinico con un profilo di sicurezza accettabile. ( Xagena2021 )

Wagner AJ et al, JAMA Oncol 2021; 7: 1343-1350

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